海洋藥物的發(fā)展歷程

海洋是一個(gè)巨大的天然產(chǎn)物寶庫,占地球表面積71%。動(dòng)物界28個(gè)主要?jiǎng)游镩T有26門生活在海洋水域,低等海洋生物物種更多達(dá)15～20萬種,據(jù)估計(jì)約有50余萬種動(dòng)物和13000余種植物棲息于海洋環(huán)境之中,海洋生物物種的豐度遠(yuǎn)高于陸地生物。生長在海洋這特殊環(huán)境（高鹽、高壓、缺氧、缺少光照等）中的海洋生物,在其生長和代謝過程中,產(chǎn)生并積累了大量具有特殊化學(xué)結(jié)構(gòu)并具特殊生理活性和功能的物質(zhì)。21世紀(jì)人類社會(huì)面臨著“人口劇增、資源匱乏、環(huán)境惡化”三大問題的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。隨著陸地資源的日益減少,開發(fā)海洋,向海洋索取資源變得日益迫切,而開發(fā)海洋藥物已迫在眉睫。
一、 海洋藥物的發(fā)展概況
當(dāng)前世界上海洋天然產(chǎn)物的開發(fā)研究正方興未艾,走在這一領(lǐng)域前列的是美國,日本及歐共體的成員國。在美國,國家研究委員會(huì)（National Research Council）和國立癌癥研究所（National Cancer Institute）每年用于海洋藥物開發(fā)研究的經(jīng)費(fèi)各為5000多萬美元;近年來,美國國立衛(wèi)生研究所的海洋藥物研究資金已增加到全部研究資金的11%以上,與合成藥、植物藥基本持平。日本海洋生物技術(shù)研究院（Japanese Marine Biotechnology Institute）及日本海洋科學(xué)和技術(shù)中心（Japan Marine Scienceand Technology Center）每年用于海洋藥物開發(fā)研究的經(jīng)費(fèi)約為1億多美元。歐共體,海洋科學(xué)和技術(shù)（Marine Sciencesand Technology,簡(jiǎn)稱MAST）計(jì)劃每年用于海洋藥物開發(fā)研究的經(jīng)費(fèi)約為1億多美元。
海洋天然藥物的篩選,在20世紀(jì)60年代中期開始篩選抗腫瘤物質(zhì),70年代以后擴(kuò)大到抗病毒、免疫抑制、強(qiáng)心、抗炎等物質(zhì)的篩選,80年代以抗菌、抗霉菌為多。隨著新的生物技術(shù)如:基因工程、細(xì)胞工程和酶工程的研究與應(yīng)用,進(jìn)一步促進(jìn)了海洋藥物的研究與開發(fā)。至90年代,海洋生物已成為一門成熟的研究學(xué)科,為海洋藥物研究奠定了良好的基礎(chǔ)。目前,主要以抗心腦血管病、抗艾滋病等研究為主。生物活性篩選結(jié)果表明有20%左右的海洋提取物或化合物顯示不同程度的活性,在已發(fā)現(xiàn)的這些化合物中,不僅包括了陸地生物中已存在的各種化學(xué)結(jié)構(gòu)類型,并且還存在很多特殊化學(xué)結(jié)構(gòu)類型,它們的特異化學(xué)結(jié)構(gòu)是陸生天然活性物質(zhì)所*的,成為研制開發(fā)新藥的基礎(chǔ)。
我國是zui早將海洋生物用作藥物的國家之一,距今已有二千多年的臨床應(yīng)用歷史。建國以來,我國對(duì)海洋藥物的研究也進(jìn)入了一個(gè)新時(shí)期,自1978年全國科技大會(huì)提出“向海洋要藥”的提案及后來提出的“開發(fā)海洋湖沼資源,創(chuàng)建中國藍(lán)色藥業(yè)”的戰(zhàn)略設(shè)想以來,我國對(duì)海洋藥用資源的研究已具有一定基礎(chǔ)。有關(guān)資料顯示,我國目前已有5種海洋藥物獲國家批準(zhǔn)上市:藻酸雙酯鈉,甘糖酯,河豚毒素,多烯康,煙酸甘露醇;另有10種獲健字號(hào)的海洋保健品。
二、 海洋藥物的研究應(yīng)用
1、抗菌藥物
與海洋生物共存的微生物是一座豐富的抗菌寶庫，目前從海洋生物中已分離得到脂肪酸類、丙烯酸類、苯酚類、吲哚類等具有抗菌活性的化合物，國內(nèi)已開發(fā)了系列頭孢菌素等海洋抗菌藥物。
2、抗病毒藥物
已分離得到萜類、核苷類、生物堿類、多糖類、雜環(huán)類等具有抗病毒活性的化合物，國內(nèi)市場(chǎng)上已有珍寧注射液、珍珠貝殼層酸性提取物等產(chǎn)品上市。
3、抗腫瘤藥物
zui有希望的抗癌藥物將來自于海洋，海洋抗腫瘤活性物質(zhì)一直是海洋藥物研究的重點(diǎn)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)海洋生物提取物中至少有10%具抗腫瘤活性，包括核苷酸類、酰胺類、聚醚類、大環(huán)內(nèi)酯類等化合物，其中阿糖胞苷等已形成藥物。我國正在開發(fā)的抗腫瘤藥物有6-硫酸軟骨素、海洋寶膠囊、脫溴海兔毒素、海鞘素A（B，C）、刺參多糖鉀注射液等藥物。目前，只有10個(gè)海洋抗腫瘤藥物進(jìn)入臨床研究，更多的處于臨床前研究。浙江省舟山市用烏賊加工時(shí)丟棄的墨囊制成“海墨止血片”，對(duì)消化道等各種出血有效，尤其對(duì)婦女功能性子宮出血效佳，產(chǎn)品遠(yuǎn)銷東南亞國家，但沒有進(jìn)一步深入研究。現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)烏賊墨具有抗腫瘤作用，國內(nèi)對(duì)其作用機(jī)制作了大量研究，已獲重大進(jìn)展，并不斷有新的發(fā)現(xiàn)，主要集中在免疫方面。
4、抗心血管藥物
已研究出多種可供預(yù)防和治療心血管疾病的藥物，如萜類、多糖類、多不飽和脂肪酸、肽類和核苷類等物質(zhì)，均具有抑制血栓形成和擴(kuò)張血管作用。有50多種海洋生物毒素不僅具有強(qiáng)心作用，而且還有很強(qiáng)的降壓作用，現(xiàn)對(duì)河豚毒素的抗心律失常作用研究較多。此外，螺旋藻類對(duì)高血脂和動(dòng)脈粥樣硬化有較好的預(yù)防和輔助治療作用。
5、消化系統(tǒng)藥物
從海洋生物中提取的海星皂苷和總皂苷對(duì)胃潰瘍的愈合作用優(yōu)于甲氰咪胍。殼聚糖衍生物對(duì)胃潰瘍的療效確切、*高，已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。國內(nèi)藥廠配合中藥制成的海洋胃藥在臨床上取得較好效果。
6、消炎鎮(zhèn)痛藥物
從海洋天然產(chǎn)物中分離的zui引人注目的活性成分是Manoalide，它是磷酸酯酶A2抑制劑，在二十多年前已被作為典型的抗炎劑在臨床應(yīng)用。
7、泌尿系統(tǒng)藥物
褐藻多糖硫酸酯具有抗凝血、降血脂、防血栓、抗腫瘤及改善微循環(huán)、抑制白細(xì)胞等作用，臨床上用于治療心臟、腎血管病，特別對(duì)改善腎功能、提高腎臟對(duì)肌酐的清除率作用尤為明顯。首先用于治療慢性腎衰及尿毒癥，有明顯療效，且無毒副作用，現(xiàn)已按國家二類新藥獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床研究。
8、海洋非食用資源的開發(fā)利用
海洋藥物的開發(fā)方向主要側(cè)重于非食用資源，其種類多、資源豐富，據(jù)調(diào)查有軟體動(dòng)物10余萬種、腔腸動(dòng)物1.1萬余種、海綿動(dòng)物1萬余種、棘皮動(dòng)物六千余種、尾索動(dòng)物兩千余種。海洋非食用資源的開發(fā)利用意義重大，不僅可以從中獲得藥物，其活性成分提取后剩余部分的蛋白質(zhì)與多糖等，有的可作為食品及添加劑，有的可作為飼料進(jìn)行再開發(fā)，從而提高資源的利用率，避免與食用資源相抗?fàn)帯?br />9、傳統(tǒng)海洋中成藥和中藥材的開發(fā)利用
海洋生物資源的過度捕撈等原因，使天然資源不能滿足日益增長的需要，必須有計(jì)劃地開發(fā)海洋傳統(tǒng)養(yǎng)殖業(yè)，擴(kuò)大養(yǎng)殖品種，增加藥源，制成海洋中成藥系列產(chǎn)品，促進(jìn)銷售，同時(shí)帶動(dòng)海洋養(yǎng)殖業(yè)的發(fā)展。為此，開發(fā)研究重點(diǎn)應(yīng)是海洋藥用資源與中藥資源的優(yōu)勢(shì)結(jié)合，對(duì)確有療效的民間單方、驗(yàn)方、秘方進(jìn)行發(fā)掘整理，配以海洋藥源，加強(qiáng)科學(xué)組方，制成使用方便的新劑型。如將古方藿香正氣水配以海洋藥源制成軟膠囊的產(chǎn)值超億元，就是一個(gè)很好的例子。近年來配伍海洋中藥材治療腫瘤、心血管等疾病的報(bào)道倍增，其中常見配伍的海洋中藥材有海藻、昆布、牡蠣、石決明、烏賊骨、瓦楞子、紫菜、海參、干貝、海龍、海馬、珍珠母、鯊魚肝油、鯊魚軟骨等，應(yīng)很好規(guī)劃，合理開發(fā)。
10、功能食品
利用海洋生物中的活性成分進(jìn)行深加工，制成風(fēng)味*、保健功能顯著的海洋功能食品是當(dāng)前一大熱點(diǎn)，從而拓寬了海洋藥物的研究領(lǐng)域，具有重大的現(xiàn)實(shí)意義。這些活性物質(zhì)包括甲殼素及其衍生物、魚油保健品、海藻保健品、濃縮水解蛋白、?；撬?、維生素、磷脂質(zhì)、活性多糖、膳食纖維、礦物元素等。
三、海洋藥物研究的重點(diǎn)領(lǐng)域
（一），海洋抗癌藥物研究。海洋抗癌藥物研究在海洋藥物研究中一直起著主導(dǎo)作用，科學(xué)家預(yù)言，zui有前途的抗癌藥物將來自海洋?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)海洋生物提取物中至少有10%具有抗腫瘤活性。美國每年有1500個(gè)海洋產(chǎn)物被分離出來，1%具有抗癌活性，目前至少已有10個(gè)以上海洋抗癌藥物進(jìn)入臨床或臨床前研究階段。擴(kuò)大海洋生物的活性篩選，繼續(xù)尋找的抗癌化合物，直接用于臨床或作為先導(dǎo)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，開發(fā)新的低毒的抗癌成分，將成為海洋抗癌藥物研究的發(fā)展趨勢(shì)。
（二），海洋心腦血管藥物研究。目前已研究出多種藥物可有效預(yù)防和治療心腦血管疾病，如高度不飽和脂肪酸，具有抑制血栓形成和擴(kuò)張血管的作用，現(xiàn)已有多種制劑用于臨床。50多種海洋生物毒素，不僅有強(qiáng)心作用，而且有很強(qiáng)的降壓作用，河豚毒素的抗心率失常作用目前研究較多。此外，還有藻酸酯鈉類、螺旋藻類，后者對(duì)于高血脂和動(dòng)脈粥樣硬化有良好的預(yù)防和輔助治療作用。
（ 三），海洋抗菌、抗病毒藥物研究。與海洋動(dòng)植物共生的微生物是一種豐富的抗菌資源，日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)約27%的海洋微生物具有抗菌活性。
（四），海洋消化系統(tǒng)藥物研究。如多棘海盤車中分離的海星皂甙及羅氏海盤車中提取的總皂甙均能治療胃潰瘍，后者對(duì)胃潰瘍的愈合作用強(qiáng)于甲氰咪胍，殼聚糖的羧甲基衍生物，商品名為“胃可安”膠囊，治療胃潰瘍療效確切，*高，已進(jìn)入臨床研究。大連中藥廠配合中藥制成“海洋胃藥”應(yīng)用于臨床已取得較好效果。
（五），海洋消炎鎮(zhèn)痛藥物研究。從海洋天然產(chǎn)物中分離的zui引人注目的活性成分是manoalide，它是磷酸酯酶A2抑制劑，在上世紀(jì)80年代中期它已被作為一個(gè)典型的抗炎劑在臨床試用。
（六），海洋泌尿系統(tǒng)藥物研究。褐藻多糖硫酸酯是一種水溶性多糖聚，具有抗凝血、降血脂、防血栓、改善微循環(huán)、解毒、抑制白細(xì)胞及抗腫瘤等作用，臨床用于治療心臟、腎血管病，特別對(duì)改善腎功能，提高腎贓對(duì)肌酐的清除率尤為明顯，在國內(nèi)外首先用于治療慢性腎衰，挽救尿毒癥患者有明顯療效，且無毒副作用。現(xiàn)已按國家二類新藥獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床研究，商品名為“腎?？?rdquo;。
（七），海洋免役調(diào)節(jié)作用藥物研究。海洋天然產(chǎn)物是免疫調(diào)節(jié)劑的重要來源。具有免疫調(diào)節(jié)活性的角叉藻聚糖，是來自大型海藻的硫酸化多糖的一大類成分，被廣泛用于腎移植的免疫抑制劑和細(xì)胞應(yīng)答的修飾劑。
（八），其他海洋藥物研究。其他如神經(jīng)系統(tǒng)藥物、抗過敏藥物等研究亦取得較大成果。海洋是新種屬微生物的生存繁衍地，從眾多的新種屬微生物中，可以培養(yǎng)出一系列的抗菌藥物，如來源于多種鏈霉菌的eocidin即為一種強(qiáng)抗菌藥物。海洋毒素是海洋生物研究進(jìn)展zui為迅速的領(lǐng)域，多數(shù)海洋毒素具有*的化學(xué)結(jié)構(gòu)。由于許多高毒性的毒素是以針對(duì)生物神經(jīng)系統(tǒng)或心血管系統(tǒng)的高特異性作用為基礎(chǔ)，因此，這些毒素及其作用機(jī)制是發(fā)現(xiàn)新神經(jīng)系統(tǒng)或心血管系統(tǒng)藥物的重要導(dǎo)向化合物和線索，也可作為尋找新農(nóng)藥的基礎(chǔ)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的海洋毒素其化學(xué)結(jié)構(gòu)大致可分為：聚醚類化合物、含氮化合物、溶血糖脂類、記憶喪失性氨基酸貝毒、酯溶性酚類和含磷化合設(shè)物。
（九），海洋功能食品的研究開發(fā)。如何利用海洋生物中的活性成分進(jìn)行深加工，制成風(fēng)味*和保健功效顯著的海洋功能食品，是當(dāng)前的一個(gè)重要開發(fā)研究領(lǐng)域。其中包括?；撬?、魚油不飽和脂肪酸和磷脂、甲殼素和殼聚糖、活性多糖、維生素、膳食纖維、礦物元素等。海洋功能食品發(fā)展趨勢(shì)是針對(duì)常見病、多發(fā)病和疑難病的不同人群，運(yùn)用多學(xué)科的現(xiàn)代高新技術(shù)方法，盡可能保留海洋生物的天然特點(diǎn)和營養(yǎng)成分，研究開發(fā)高技術(shù)含量、高功能、益的海洋功能食品新品種。
四、國外海洋藥物研究概況
海洋生態(tài)環(huán)境的特殊性導(dǎo)致海洋藥物具有生物多樣性,往往含有結(jié)構(gòu)奇特、新穎的化學(xué)物質(zhì),具有藥理特異性、高活性和多樣性。迄今,人們已發(fā)現(xiàn)的淺海、近海和島礁附近的海洋生物達(dá)22門類1822屬3018種。
海洋藥物研究的主要生物類型有:（1）海藻,如昆布、海人草、石花菜、螺旋藻、羊棲菜、鼠尾藻等;（2）軟體動(dòng)物,如牡蠣、珍珠、章魚、石決明、蛤蜊等;（3）節(jié)肢動(dòng)物,如龍蝦、對(duì)蝦、寄居蟹等;（4）棘皮動(dòng)物,如海參、海膽、海星、海燕等;（5）脊索動(dòng)物,如海馬、海龍、海鰻、帶魚等;（6）腔腸動(dòng)物,如珊瑚、海蜇、海浮石等;（7）微生物,海綿、海鞘、苔蘚蟲、微藻、細(xì)菌、真菌等。熱帶和溫帶海洋生物是研究的重點(diǎn),其中以海洋無脊椎動(dòng)物的研究zui為充分。
隨著研究范圍的不斷拓展,涉及的海洋生物逐漸向遠(yuǎn)海、深海、極地、高溫、高寒、高壓等常規(guī)設(shè)備和條件難以獲得的資源和環(huán)境資源方面擴(kuò)展。目前,已從各種海洋生物中分離獲得20000余種海洋天然產(chǎn)物,新發(fā)現(xiàn)的化合物以平均每4年增加50%的速度遞增。海洋天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)涵蓋大多數(shù)的主要結(jié)構(gòu)類型,包括糖、多糖、氨基酸、蛋白質(zhì)、無機(jī)鹽、皂苷類、甾醇類、生物堿類、萜類、大環(huán)內(nèi)酯類、核苷類等。篩選目標(biāo)主要是用于治療嚴(yán)重危害人類健康的癌癥、心腦血管疾病、病毒感染（艾滋病等）及其他疑難病癥。
近年來,國外出現(xiàn)大量涉及藥物、食品、功能食品、化妝品、酶制劑、生物工具藥方面的海洋天然產(chǎn)物產(chǎn)品。海洋活性物質(zhì)的藥理活性作用主要包括中樞神經(jīng)作用、抗腫瘤作用、抗菌抗病毒作用、心腦血管系統(tǒng)作用、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗氧化、降血糖等,許多化合物具有新藥開發(fā)潛力。上已投入應(yīng)用的經(jīng)典海洋藥物有頭孢霉素、阿糖腺苷、阿糖胞苷等,這些也是zui早開發(fā)成功的現(xiàn)代海洋藥物,現(xiàn)正廣泛用于臨床。近年來開發(fā)成功的典型藥物是來源于印度-太平洋竽螺的鎮(zhèn)痛藥物Ziconotide,其前體化合物是竽螺的肽類毒素ω-contoxin,是一種可通過合成獲得的藥源,該藥于2000年6月獲得美國FDA證書,顯示了廣闊的應(yīng)用前景。目前上有約20種海洋天然產(chǎn)物或其結(jié)構(gòu)類似物正在臨床研究階段,多為抗癌藥物。更多的化合物則在進(jìn)行臨床前研究。